O ICM     CENTRUM  OBLICZENIOWE     DZIAŁALNOŚĆ  NAUKOWA     WYDARZENIA     EDUKACJA     ARCHIWUM     
Proteaza wirusa HIV-1
ICM Edukacja Materiały edukacyjne
   STRONA GŁÓWNA   |   NAPISZ DO NAS LIST   |   MAPA SERWISU   |

CZĄSTECZKI BIOLOGICZNE


Proteaza wirusa HIV-1 :
poszukiwania leków przeciw chorobie AIDS



Maciej Geller
Katedra Biofizyki (Wydział Fizyki) i ICM UW




Model atomowy - kreski reprezentują wiązania chemiczne.
Nie jest widoczny przebieg łańcuchów białkowych.

Dodajmy wstęgi biegnące wzdłuż łańcucha.

Dla większej przejrzystości możemy usunąć szkielet atomowy.

Obie górne pętle tworzą "bramkę", poprzez którą substrat może przyłączyć się do tego enzymu, wypełniając "dziurę" widoczną poniżej "bramki".

Wstęgi i cylindry widoczne poniżej przedstawiają określone cechy lokalnego uporządkowania łancuchów białkowych.

Poniżej, najprostsze przedstawienie budowy przestrzennej proteazy.

Linia łamana, której wierzchołki umieszczone są w środkowym punkcie każdego ogniwa.




Zepsucie narzędzia, czyli pozbawienie proteazy możliwości wypełniania swej funkcji biologicznej, może nastąpić poprzez przyłączenie do niej nie substratu ale innej cząsteczki, która zajmując miejsce normalnego substratu zablokuje proteazę.

Taką cząsteczkę nazywamy inhibitorem.

Poniżej widzimy pierwszą poznana (krystalograficznie) strukturę kompleksu proteazy wirusa HIV-1 i jej inhibitora MVT-101 (inhibitor ten pokazany jest w innym przedstawieniu, tzw. sfer Van der Waalsa, które lepiej obrazują przestrzeń zajmowaną przez tę cząsteczkę.

Widok z góry. Inhibitor, wypełniając swoje miejsce wiążące, przechodzi w poprzek proteazy. Obie pętle bramki przytrzymują go "od góry".

Ponownie kompleks, tym razem bez szkieletu atomowego.
Wyglada nawet przyjemnie dla oka, ale niestety efektywnosc działania tego inhibitora jest bardzo niska.

Widok z boku (a); sam inhibitor w przedstawieniu sfer Van der Waalsa (b); kolor zielony to centra węglowe; czerwony - tlenowe; niebieski - azotowe; biały - wodorowe; (c) - przedstawienie pręcikowo-kulkowe.

Porównanie obu struktur: natywnej, czyli proteazy bez inhibitora (kolor zielony) i w kompleksie (z MVT-101, kolor czerwony) pokazuje, że ogólna struktura nie ulega istotnym zmianom poza obszarem "bramki" oraz pewnym zacieśnieniem miejsca wiążącego inhibitor.

A oto pierwszy inhibitor dopuszczony do terapii AIDS, w Stanach Zjednoczonych, w końcu 1995 roku. Kolorowe ramki pokazują różne pod względem właściwości fizycznych fragmenty inhibitora (żółte - fragmenty hydrofobowe; niebieskie - fragmenty hydrofilowe). Właściwości fizyczne tych fragmentów decydują o efektywności przyłączania się inhibitora do proteazy.

Metody fizyki teoretycznej, połączone z obliczeniami i wizualizacją komputerową (tzw. symulacje lub modelowanie komputerowe) zaczynają odgrywać coraz bardziej istotną rolę w racjonalnym projektowaniu leków.